En un intento por comprender los mecanismos moleculares que controlan la respuesta inmune antitumoral, el grupo de Santos Mañes en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, en colaboración con la Clínica Mayo de los Estados Unidos, ha estudiado el papel de una proteína situada en la membrana de las células. Conocida como receptor CCR5, Mañes ya comprobó en 2003 que en pacientes que habían sobrevivido al cáncer de mama eran menos frecuentes mutaciones que impedían el correcto funcionamiento de esta proteína.

Para poder diseñar nuevos tratamientos contra el cáncer, el grupo de Mañes ha generado diversos modelos de cáncer en ratón en los que puede eliminar la proteína CCR5 en todas las células del organismo o específicamente en un grupo de glóbulos blancos, los linfocitos T. Mediante ensayos con químicos cancerígenos, han podido averiguar que los linfocitos que expresan CCR5 producen una respuesta inmune contra el cáncer que lleva, en un 70% de los casos, a la “eliminación total del cáncer en ratones”. Unos resultados que ponen de manifiesto que CCR5 funciona reduciendo el crecimiento tumoral.

Lamentablemente, estos resultados no se repiten en aquellos tumores en los que el sistema inmune no reconoce como extrañas a las células cancerígenas. Eso sí, ya existen tratamientos que estimulan el sistema inmune y Santos Mañes ha podido observar que tienen una “eficacia máxima cuando los ratones expresan CCR5″.

Los resultados obtenidos, señalan a la activación de CCR5 como un posible tratamiento contra el cáncer, aunque, como apunta Mañes, “poder aplicar estos descubrimientos en clínica requerirá nuevas y más profundas investigaciones”.

Referencias:
Gonzalez-Martin, A., Gomez, L., Lustgarten, J., Mira, E., & Manes, S. (2011). Maximal T Cell-Mediated Antitumor Responses Rely upon CCR5 Expression in Both CD4+ and CD8+ T Cells Cancer Research, 71 (16), 5455-5466 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1687
Mañes S, Mira E, Colomer R, Montero S, Real LM, Gómez-Moutón C, Jiménez-Baranda S, Garzón A, Lacalle RA, Harshman K, Ruíz A, & Martínez-A C (2003). CCR5 expression influences the progression of human breast cancer in a p53-dependent manner. The Journal of experimental medicine, 198 (9), 1381-9 PMID: 14597737

Imagino, que para entonces la tecnología habrá facilitado enormemente la comunicación entre todo el mundo. Me refiero tanto al transporte como a las comunicaciones. Seremos capaces de saber qué pasa en cada punto del planeta en directo. Al menos quien quiera y quien tenga recursos para acceder a esta tecnología.

Probablemente se habrá avanzado bastante en la generación de biocombustibles, lo que habrá reducido la dependencia del petróleo de aquellos países que no lo tienen. Eso sí, no creo que el calentamiento global deje de ser un peligro. Y el cambio del clima habrá hecho que aparezcan enfermedades tropicales en países donde antes no las había. Eso habrá traído algo positivo, al verse afectados los países desarrollados, habrán mejorado tanto el tratamiento como las medidas de prevención.

Donde creo que va a haber un mayor avance es, gracias a las vacunas, en la lucha contra enfermedades víricas. Dentro de 100 años habremos erradicado la polio y seguro que el sida será un problema bastante menor.

Lamentablemente no podremos decir lo mismo de las enfermedades causadas por bacterias. Aunque seguro que de aquí a 50 años tendremos algún antibiótico nuevo, las bacterias siguen evolucionando y aparecerán resistencias que harán que la lucha contra ellas siga más o menos como ahora.

Donde creo que habrá una gran mejora es en el tratamiento de enfermedades de origen genético, como el cáncer. Los conocimientos sobre nuestros genes nos permitirán tratar estas enfermedades de forma mucho más efectiva, rápida y con menos efectos secundarios. Eso sí, no será nada barato y, lógicamente, no estará al alcance de cualquiera.

Seguro que surgirán nuevas epidemias víricas. Bien de nuevos tipos de gripe, bien de nuevos virus que hoy en día tan solo afectan a animales. Los virólogos van a seguir teniendo mucho trabajo…

¿Vosotros qué pensáis?

Como no podía ser de otra manera, existen en la célula diversos sistemas encargados de reparar los daños que se van produciendo de una forma tan constante. Si esto no ocurriera, desembocaría en la muerte celular y en cáncer. Precisamente a estudiar uno de estos sistemas de reparación, una enzima llamada helicasa-nucleasa AddAB, se dedica en el Centro Nacional de Biotecnología de Madrid Fernando Moreno-Herrero. Su intención no es otra que la de arrojar un poco de luz sobre algunos fenómenos tumorales.

En colaboración con el laboratorio de Mark Dillingham en Bristol, Moreno-Herrero acaba de publicar un trabajo en el que, empleando unas técnicas que les permiten ver cómo trabaja de forma individual cada enzima, han sido capaces de observar el mecanismo general por el que dicha enzima repara el ADN que se haya roto.

Tras semejante accidente genómico, lo primero que ocurre es la separación de la doble hélice en el punto en el que se ha producido el corte. A continuación una serie de enzimas se encargan de eliminar una de las hebras de ADN, dejando así en la zona del corte tan solo una de las copias.

Pero la secuencia que es eliminada no se pierde. En su trabajo acaban de ver que un trozo de la cadena cortada acompaña a la proteína AddAB mientras recorre el cromosoma separando las dos hebras de ADN. Utilizando la microscopía de fuerza atómica han detectado que dicha secuencia unida a la proteína da lugar a una estructura en forma de anillo. Y es esencial que se encuentre unida para que pueda seguir separando las dos hebras de ADN.

Estos descubrimientos son importantes para los investigadores interesados en los mecanismos de estas helicasas, unas proteínas que cuando no funcionan pueden dar lugar al llamado síndrome de Bloom (enanismo, hipersensibilidad a la luz y aumento de casos de cáncer).  La similitud entre las helicasas conocidas hasta ahora  sugiere que el mecanismo que han visto en la proteína bacteriana, generando un anillo de ADN de hebra sencilla, puede ser común a todas y, por tanto, que en los seres humanos sea también el modo en que se reparan los cromosomas.

Referencia:
Yeeles, J., & Dillingham, M. (2010). The processing of double-stranded DNA breaks for recombinational repair by helicase–nuclease complexes DNA Repair, 9 (3), 276-285 DOI: 10.1016/j.dnarep.2009.12.016

Sería completamente inviable que hubiera un gen para cada tipo posible de anticuerpo, por lo que resulta muy interesante conocer cómo es posible generar semejante diversidad. Entre otras cosas, cuando se generan los anticuerpos se produce lo que los científicos llaman hipermutación somática. En los glóbulos blancos que se encargan de producir los anticuerpos, una de las enzimas implicadas en leer el gen de los anticuerpos y pasar la información para que se fabriquen no parece ser la misma que el resto de tejidos y genes. La llamada polimerasa η comete muchos más errores que cualquier otro tipo de polimerasa que podemos encontrar en la célula. Esto produce la aparición de una enorme cantidad de mutaciones (hasta un error por cada mil “letras” que lee) y, por tanto, un mismo gen genera una gran cantidad de anticuerpos distintos.

Pero lo que es una ventaja a la hora de defenderse contra las bacterias, puede generar problemas; tantos errores no pueden ser buenos. En un reciente trabajo dirigido por Elías Campo y Carlos López-Otín, han detectado mutaciones producidas por esta polimerasa relacionadas con casos de leucemia.

Está claro que la lucha contra las enfermedades infecciosas ha sido uno de los grandes retos de los seres vivos a lo largo de los tiempos. Y evolutivamente esta gran cantidad de mutaciones ha traído enormes ventajas adaptativas. Ahora, cuando la esperanza de vida ha aumentado por los avances médicos, nos damos cuenta de algo que antes no era más que un mínimo precio a pagar por sobrevivir, el cáncer. Y no deja de ser curioso observar una y otra vez ejemplos de lo que Stpehen Jay Gould decía: la naturaleza es una magnífica chapucera.

Referencias:
Puente XS, Pinyol M, Quesada V, Conde L, Ordóñez GR, Villamor N, Escaramis G, Jares P, Beà S, González-Díaz M, Bassaganyas L, Baumann T, Juan M, López-Guerra M, Colomer D, Tubío JM, López C, Navarro A, Tornador C, Aymerich M, Rozman M, Hernández JM, Puente DA, Freije JM, Velasco G, Gutiérrez-Fernández A, Costa D, Carrió A, Guijarro S, Enjuanes A, Hernández L, Yagüe J, Nicolás P, Romeo-Casabona CM, Himmelbauer H, Castillo E, Dohm JC, de Sanjosé S, Piris MA, de Alava E, Miguel JS, Royo R, Gelpí JL, Torrents D, Orozco M, Pisano DG, Valencia A, Guigó R, Bayés M, Heath S, Gut M, Klatt P, Marshall J, Raine K, Stebbings LA, Futreal PA, Stratton MR, Campbell PJ, Gut I, López-Guillermo A, Estivill X, Montserrat E, López-Otín C, & Campo E (2011). Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Nature PMID: 21642962
Odegard, V., & Schatz, D. (2006). Targeting of somatic hypermutation Nature Reviews Immunology, 6 (8), 573-583 DOI: 10.1038/nri1896
Spencer J, & Dunn-Walters DK (2005). Hypermutation at A-T base pairs: the A nucleotide replacement spectrum is affected by adjacent nucleotides and there is no reverse complementarity of sequences flanking mutated A and T nucleotides. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 175 (8), 5170-7 PMID: 16210621
Fanning, L. (1996). Development of the Immunoglobulin Repertoire Clinical Immunology and Immunopathology, 79 (1), 1-14 DOI: 10.1006/clin.1996.0044

Al haberse detectado la existencia de mutaciones genéticas en pacientes con leucemia, los grupos de Elías Campo y Carlos López-Otín se pusieron, como participantes del Proyecto Genoma del Cáncer, a secuenciar el genoma completo de 4 pacientes con leucemia linfocítica crónica en busca de cambios que pudieran indicarles la causa de la enfermedad. Aunque las técnicas actuales facilitan enormemente este tipo de trabajos, existe una dificultad que no se puede evitar: en un tumor hay también células normales. Por lo general, la cantidad de ADN tumoral que se encuentran los médicos en las muestras que obtienen de los pacientes es menor del 50%, lo que dificulta enormemente cualquier tipo de análisis que quieran hacer.

A pesar de ello, fueron capaces de detectar hasta 46 nuevas mutaciones que nunca antes se habían relacionado con las leucemias. De ahí que decidieran comprobar si estas nuevas mutaciones se daban en otros pacientes. Para ello analizaron las secuencias genéticas de 363 enfermos, gracias a los cuales pudieron corroborar que mutaciones en cuatro genes distintos condicionan tanto el inicio como la evolución de este tipo de leucemias.

Su trabajo, publicado en la revista Nature,  es un avance tremendo a la hora de explicar a nivel genético los síntomas que los médicos observan en los hospitales. Las mutaciones descubiertas, no sólo dan información acerca de la gravedad sino que además indican a los investigadores qué tipo de fármacos será necesario desarrollar. De hecho, según explica Peter Klatt, miembro de los comités ejecutivo y científico de este proyecto de secuenciación, alguno de los genes descubiertos está implicado en otros tipos de cáncer y ya existen medicamentos. Esto implica que los ensayos de laboratorio serán mucho más rápidos que si se tuviera que empezar de cero.

El objetivo del proyecto es la secuenciación de 500 genomas de leucemia linfática crónica para llegar a conocer en detalle las bases moleculares de esta enfermedad. Aunque deberán seguir estudiando en el laboratorio cómo utilizar esta información para tratar las leucemias, estamos realmente ante los inicios de la futura medicina personalizada, cuando los médicos, analizando nuestros genes, serán capaces de recetarnos el fármaco específico que necesitemos. Hace cuatro años, el biólogo Alfredo Martínez indicaba sobre el proyecto de secuenciar los genomas del cáncer que “quizás de aquí a cinco o seis años contemos con marcadores por cada paciente que nos permitan ajustar el tratamiento a su cáncer específico“. Sin embargo, parece que todavía falta para conseguir este tipo de tratamientos personalizados.

Hoy en día, la mayor dificultad se encuentra en el análisis de los datos. Este es un proceso técnicamente complejo y para el que todavía se están desarrollando nuevas herramientas informáticas que permiten obtener la mayor cantidad de información posible. El análisis de los datos requiere el empleo de herramientas que se acaban de crear. En el caso del genoma de la leucemia linfática crónica, el objetivo es realmente ambicioso y va más allá de la simple secuencia del genoma. Los investigadores quieren unir sus datos genómicos con los informes clínicos de los pacientes para poder comprender mejor esta enfermedad.

Referencias:
Puente XS, Pinyol M, Quesada V, Conde L, Ordóñez GR, Villamor N, Escaramis G, Jares P, Beà S, González-Díaz M, Bassaganyas L, Baumann T, Juan M, López-Guerra M, Colomer D, Tubío JM, López C, Navarro A, Tornador C, Aymerich M, Rozman M, Hernández JM, Puente DA, Freije JM, Velasco G, Gutiérrez-Fernández A, Costa D, Carrió A, Guijarro S, Enjuanes A, Hernández L, Yagüe J, Nicolás P, Romeo-Casabona CM, Himmelbauer H, Castillo E, Dohm JC, de Sanjosé S, Piris MA, de Alava E, Miguel JS, Royo R, Gelpí JL, Torrents D, Orozco M, Pisano DG, Valencia A, Guigó R, Bayés M, Heath S, Gut M, Klatt P, Marshall J, Raine K, Stebbings LA, Futreal PA, Stratton MR, Campbell PJ, Gut I, López-Guillermo A, Estivill X, Montserrat E, López-Otín C, & Campo E (2011). Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Nature PMID: 21642962
Damle RN, Wasil T, Fais F, Ghiotto F, Valetto A, Allen SL, Buchbinder A, Budman D, Dittmar K, Kolitz J, Lichtman SM, Schulman P, Vinciguerra VP, Rai KR, Ferrarini M, & Chiorazzi N (1999). Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 94 (6), 1840-7 PMID: 10477712

Resulta que pasan al grupo 2B en el que la Organización Mundial de la Salud incluye otras 266 cosas que parece que pueden causar cáncer en animales, no están nada seguros de que lo hagan en personas pero tampoco están seguros de que no causen cáncer. Así que por precaución hay que seguir investigando.

Pero, ¿qué hay además del uso del teléfono móvil? De la lista me llaman la atención:

• Acetaldehído: se utiliza como conservante de carnes y otros alimentos. En el hígado, el primer paso para metabolizar el alcohol es transformarlo precisamente en acetaldehído.
• Ácido dicloroacético (DCA): en ensayos clínico ya que parece que, por otro lado, inhibe el crecimiento de los tumores sin toxicidad aparente.
• Ser bombero.
• Carragenano (degradado): un espesante de origen natural ampliamente usado en preparados fríos tales como yogur, gelatinas y similares.
• Cloroformo: unos de los anestésicos más conocidos por todo el mundo.
• Café: sí, ese que tomamos por las mañanas.
• Encurtidos: volvemos a los pepinillos.
• Fenobarbital: uno de los los medicamentos esenciales en cualquier sistema básico de atención sanitaria.
• Griseofulvina: un medicamento contra los hongos.
• Trabajar en una imprenta.
• Naftalina: usada en las casa para ahuyentar las polillas.
• Oxazepam: un medicamento ansiolítico y tranquilizante.
• Polvos de talco: usados alrededor del culete (bueno, del ano).
• Trabajar en una tintorería.

Y lo dejo aquí porque me estoy poniendo un poco hipocondríaco…