Descubren una proteína relacionada con la longevidad y el funcionamiento del corazón

Una investigación dirigida por Guadalupe Sabio identifica por primera vez a la proteína MKK6 como necesaria para la longevidad y el correcto funcionamiento del corazón. Además, estudiando las alteraciones en las enzimas de respuesta al estrés celular que se dan en ratones que carecen de MKK6, han identificado una serie de proteínas que podrían servir de diana terapéutica contra la hipertrofia cardiaca.

Nuestro corazón tiene la capacidad de aumentar de tamaño para suministrar nutrientes y oxígeno a todo nuestro cuerpo. Este aumento de tamaño o hipertrofia sucede por ejemplo cuando entrenamos, pero también en determinadas situaciones patológicas (hipertensión, algunas enfermedades genéticas, etc.) que suelen acabar con fallos en el funcionamiento del corazón.

Ya en 2016 el grupo de Sabio descubrió que en la hipertrofia cardiaca participan una serie de proteínas que se activan en condiciones de estrés celular. “Una de ellas es la vía p38, que es activada por estímulos inductores de estrés”, explica Rafael Romero, autor principal de este estudio. Las proteínas p38 están implicadas en numerosas enfermedades por lo que han sido consideradas como prometedoras dianas farmacológicas para uso terapéutico. Sin embargo, solo se han conseguido inhibidores específicos de la p38α y desafortunadamente, explica Sabio, “los resultados de los ensayos clínicos con humanos hasta ahora han sido decepcionantes. Como alternativa a la inhibición de la p38α, otras proteínas de la ruta como las p38γ y p38δ o la MKK6 constituyen dianas farmacológicas potenciales interesantes”.

Un mecanismo molecular complejo y prometedor

Para evaluar si la inhibición de alguna de estas proteínas es segura o causa efectos secundarios negativos a largo plazo, el laboratorio de Sabio generó ratones carentes de MKK6. Inesperadamente, observaron que tenían una menor esperanza de vida y que desde jóvenes padecían de hipertrofia cardiaca que con la edad progresaba a disfunción cardíaca.

Usando diferentes modelos de ratón, demostraron que cuando MKK6 está ausente se produce una activación inesperada de otra rama de la vía, las proteínas MKK3, p38γ y p38δ. Esto causa la activación de otra una de las rutas clave en el desarrollo de la hipertrofia cardiaca.

En conclusión, comenta Sabio “hemos identificado un papel clave para la vía MKK3/6-p38γ/δ en el desarrollo de hipertrofia cardíaca. Esto tiene implicaciones importantes para el uso clínico de inhibidores de p38α en tratamientos crónicos, ya que pueden provocar cardiotoxicidad a largo plazo”. Afortunadamente, viene con un descubrimiento positivo ya que “abre la puerta a que se profundice en la búsqueda de inhibidores específicos de p38γ y p38δ, con potencial uso para tratar enfermedades cardiacas”.

Referencias:

• R Romero-Becerra, A Mora, E Manieri, I Nikolic, AM Santamans, V Montalvo-Romeral, FM Cruz, E Rodríguez, M León, L Leiva-Vega, L Sanz, V Bondía, D Filgueiras-Rama, LJ Jiménez-Borreguero, J Jalife, B Gonzalez-Teran, G Sabio. MKK6 deficiency promotes cardiac dysfunction through MKK3-p38γ/δ-mTOR hyperactivation. eLife 2022; 11: e75250.

• B González-Terán, JA López, E Rodríguez, L Leiva, S Martínez-Martínez, JA Bernal, LJ Jiménez-Borreguero, JM Redondo, J Vazquez, G Sabio. p38γ and δ promote heart hypertrophy by targeting the mTOR-inhibitory protein DEPTOR for degradation. Nat Commun 2016; 7: 10477.