Alteraciones en los ácidos biliares causan colangiocarcinoma

En nuestro laboratorio del CNIC en Madrid hemos desarrollado el primer modelo animal en el que alteraciones en la producción de ácidos biliares causan colangiocarcinoma en el hígado. Con este estudio, financiado en parte por la Asociación Española Contra el Cáncer, hemos identificado además una proteína que al ser bloqueada reduce drásticamente la incidencia y la progresión de este tipo de cáncer.

Este trabajo que he codirigido junto a Guadalupe Sabio, empezó con la generación de un tipo de ratones que no tienen en su hígado las proteínas JNK1 y JNK2. Estas proteínas se activan cuando comemos demasiado y son responsables en parte de que el hígado almacene grasa en exceso (esteatosis) y presente resistencia a la insulina. Resultan, por tanto, muy importantes para el estudio de la obesidad y la diabetes.

Con este trabajo hemos visto que las JNK también controlan la producción de ácidos biliares en el hígado. Estos ácidos son esenciales para la digestión adecuada de las grasas y la absorción de las vitaminas liposolubles (A, D, E y K).

La ausencia en el hígado de JNK1 y JNK2 provoca cambios en las enzimas encargadas del metabolismo del colesterol y de los ácidos biliares. En los ratones analizados hay un exceso de ácidos biliares en sangre y se acaban acumulando en el hígado. Elisa Manieri comprobó que con el tiempo empiezan a proliferar de forma exagerada los conductos biliares y, finalmente, acaban apareciendo multitud de colangiocarcinomas, el segundo tipo más frecuente de cáncer de hígado.

Utilizando este modelo, y en colaboración con el laboratorio de Roger J. Davis en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts (EE.UU.), hemos sido capaces de encontrar una proteína que es esencial en este proceso tumoral. Llamada PPARα, esta proteína regula la expresión de multitud de genes. Desde algunos que regulan el metabolismo del hígado hasta otros claramente implicados en el desarrollo de tumores.

En cuanto empezamos a analizar los resultados me llamó tremendamente la atención que aquellos ratones que carecían de PPARα presentaban un número de tumores mucho menor. Además, como se puede ver en la gráfica, casi la mitad de ellos no tenían ninguno. Por el momento todavía no sabemos si estos datos pueden ser trasladables a humanos. Sin embargo, la existencia de este modelo va a permitir el estudio de un tipo de tumor que todavía solo se puede diagnosticar en fases muy avanzadas y cuando las metástasis ya se han producido.

Inhibir o bloquear JNK podría tener efectos secundarios

En estudios anteriores a este trabajo se había mostrado que bloquear a la JNK impedía el desarrollo de esteatosis en el hígado. A raíz de esto se pusieron en marcha varios ensayos clínicos con inhibidores de estas proteínas. Estos resultados son una llamada de atención sobre estos fármacos. Habría que ser cautos ya que, según explica Sabio, “la inhibición de manera continua de JNK puede llegar a tener efectos secundarios indeseables”. Aunque el estudio se ha hecho solo en ratones, habría que estar atentos y vigilar bien qué pasa en el hígado de aquellos pacientes que están siendo tratados con estos nuevos medicamentos.

Referencias:

• E Manieri, C Folgueira, ME Rodríguez, L Leiva-Vega, L Esteban-Lafuente, C Chen, FJ Cubero, T Barrett, J Cavanagh-Kyros, D Seruggia, A Rosell, F Sanchez, MJ Gómez, MJ Monte, JJG Marin, RJ Davis, A Mora, G Sabio. JNK-mediated disruption of bile acid homeostasis promotes intrahepatic cholangiocarcinoma. PNAS 2020; doi: 10.1073/pnas.2002672117.

• G Sabio, RJ Davis. cJun NH2-terminal kinase 1 (JNK1): roles in metabolic regulation of insulin resistance. Trends Biochem Sci. 2010; 35 (9): 490-496.