El sistema inmunitario controla el ciclo diario del metabolismo del hígado

Cuando María, Magda o algún otro compañero del laboratorio empezábamos un experimento a las cuatro de la madrugada no era por falta de organización, sino para estudiar cómo cambia el funcionamiento del hígado a lo largo del día. El resultado de esos madrugones ha sido descubrir que el sistema inmunitario controla el ciclo diario del metabolismo del hígado.

En nuestro laboratorio del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) hemos descubierto que un tipo de glóbulos blancos, los neutrófilos, le indican al hígado si es de noche o de día. Al controlar el reloj interno del hígado, estas células del sistema inmunitario regulan el metabolismo lipídico: cuando el hígado quema la grasa y cuando la almacena. Estos resultados suponen una nueva posibilidad para el tratamiento de enfermedades hepáticas como pueda ser la esteatosis, uno de los principales factores de riesgo del cáncer de hígado.

Los ciclos de día-noche marcan los momentos en los ocurren los diferentes procesos biológicos de nuestro organismo: cuándo comemos, cuándo descansamos, etc. Este ritmo interno biológico de 24 horas es lo que se conoce como ritmo circadiano. Su alteración se ha asociado tanto al aumento de la obesidad en nuestra sociedad como a una mayor predisposición a padecer cáncer. El hígado ha demostrado ser especialmente sensible a los desfases horarios (turnos de trabajo nocturnos, jet lag…). Estos, causan desequilibrios metabólicos que van dar lugar a la esteatosis, comúnmente llamada hígado graso. Este hígado graso puede desembocar en cirrosis y finalmente en cáncer hepático.

El sistema inmunitario controla el ciclo diario del metabolismo del hígado

Microscopía tridimensional del hígado con los neutrófilos marcados en rojo (Foto: Magdalena Leiva).

Los neutrófilos son la primera línea de defensa de nuestro sistema inmunitario y se sabe desde hace tiempo que presentan una oscilación a lo largo del día en la sangre y en los tejidos a los que llegan. Dirigidos por Guadalupe Sabio hemos demostrado que los neutrófilos migran al hígado siguiendo un patrón circadiano y que controlan la producción de grasa. “Por la mañana es el momento en el que encontramos altos niveles de neutrófilos en el hígado. Estos niveles se corresponden con un aumento de triglicéridos hepáticos así como de proteínas involucradas en la producción de lípidos». Sin embargo, si bloqueamos la llegada de los neutrófilos, los niveles de triglicéridos disminuyen, al igual que pasa con las proteínas involucradas en la lipogénesis. De esta forma, explica Sabio, «el neutrófilo formaría parte de la maquinaria del reloj hepático, realizando por tanto labores de mantenimiento de este órgano”.

Los neutrófilos secretan una proteína que controla el ritmo circadiano del hígado

La principal autora de este trabajo, María Crespo, explica que una vez en el hígado los neutrófilos secretan una proteína, la elastasa, que “regula tanto genes que intervienen en el control del reloj biológico, como genes involucrados en el metabolismo del hígado”. De hecho, en el laboratorio ya habíamos visto que la eliminación de esta vía de señalización celular está asociada a una mayor predisposición al cáncer hepático.

Mis compañeras del trabajo también han demostrado que este mecanismo podría existir en humanos. Magdalena Leiva indica que ha comprobado en biopsias de hígado que en las personas “la elastasa activa las mismas vías de señalización que en los ratones». Por tanto, podemos ser susceptibles al mismo mecanismo de regulación por el sistema inmunitario”.

Estos descubrimientos sitúan a los neutrófilos como nuevos miembros activos y cruciales en el control metabólico y circadiano del hígado. Por tanto, podrían llegar a ser una nueva diana terapéutica para el tratamiento de enfermedades metabólicas como la esteatosis o la diabetes.

Guadalupe Sabio, María Crespo y Magdalena Leiva en la entrada del CNIC
Guadalupe Sabio, María Crespo y Magdalena Leiva en la entrada del CNIC (Foto: Ivana Nikolić).


Referencia:

  • M Crespo, B Gonzalez-Teran, I Nikolic, A Mora, C Folgueira, E Rodríguez, L Leiva-Vega, A Pintor-Chocano, M Fernández-Chacón, I Ruiz-Garrido, B Cicuéndez, A Tomás-Loba, NA Gonzalez, A Caballero-Molano, D Beiroa, L Hernández-Cosido, JL Torres, NJ Kennedy, RJ Davis, R Benedito, M Marcos, R Nogueiras, A Hidalgo, N Matesanz, M Leiva, G Sabio. Neutrophil infiltration regulates clock-gene expression to organize daily hepatic metabolism. eLife 2020; 9: e59258.

1 comentario en «El sistema inmunitario controla el ciclo diario del metabolismo del hígado»

  1. Excelente. Es muy importante la función del sistema inmunitario a través de células T, neutrófilos, linfocitos, otros en el andamiaje de nuestro organismo, teniendo como respaldo éstas comprobaciones realizadas a los fines del conocimiento científico médico.

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